Seminario de Integración 2.

SEMINARIO DE INTEGRACION N 2: NEOPLASIAS 
Los alumnos deberán entregar por escrito a su docente las respuestas de la siguiente guía cuestionario de integración patológico-clínica. Pueden utilizarse dibujos y esquemas como respuestas. 

1- Defina las siguientes entidades y coloque un ejemplo en cada una: 
 Tumores primarios múltiples 

Múltiples neoplasias separadas con la misma o diferente histología, no son metástasis unas de otras.  

Ej:  NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES

* NEM I: o Síndrome de WERNER; adenomas hipofisarios, de paratiroides y de los islotes         de Langerhans.  

* NEM II A: o Síndrome de SIPPLE: tiene carcinoma medular de tiroides + feocromocitoma  

* NEM II B: carcinoma medular de tiroides + feocromocitoma, + ganglioneuromas en piel y mucosas.  

Falla el gen RET (Receptor para factores Neurotróficos) 

Otro ej: 

-ENFER. DE VON HIPPEL-LINDAU: se caracteriza por múltiples neoplasias Benignas o Malignas, las más importantes son: Hemangioma cavernoso de Retina , Hemangioma cavernoso de Cerebelo . En el 50 % aparece un Hipernefroma y en 25 % un Feocromocitoma 

Falla el gen VHL. 

 Sincrónicos y metacrónicos 

Neoplasia sincrónica: es aquella que aparece simultáneamente con la neoplasia índice diagnosticada. Otra concepción, es la que aparece hasta los primeros 6 meses después del diagnostico. 

Neoplasia metacrónica:  cuando la misma no estaba presente en la fase diagnostica acompañando a la neoplasia índice. Se habla de su aparición 6 meses posteriores o más desde el diagnostico. 

Ejs: Carcinoma de mama contralateral 

       Carcinoma de colon 

       Osteosarcoma 

       Carcinoma de vejiga 

       Cabeza y cuello 

 (Todos estos casos pueden ser sincronicas o metacronicas)

 Neoplasias familiares
Canceres Familiares: junto con los sindromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer, este puede aprecer con mayor frecuencia en ciertas familias sin un patrón definido de transmisión. 
Ejs: Carcinoma de colon, mama, ovario  y cerebro, asi como melanomas y linfomas.
Rasgos que los caracterizan: edad precoz de inicio, tumores que se originan en dos o mas familiares cercanos del caso indice y, en ocasiones, tumores múltiples o bilaterales.

 Neoplasias hereditarias
 SINDROMES CANCEROSOS HEREDITARIOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES :

El ejemplo más genuino es el Retinoblastoma. Aproximadamente el 40% de los retinoblastomas es hereditario. Gen Rb.

Poliposis intestinal familiar. Gen APC

Neoplasia endocrina múltiple (NEM 1 y 2 ). Men1 . RET

Neurofibromatosis 1 y 2. NF1 Y NF2

Melanoma. p16/INK 4A

Síndrome de Li-Fraumeni (varios tumores). p53

Síndrome de Peutz-Jeghers. LKB1

SÍNDROMES RECESIVOS AUTOSÓMICOS HEREDITARIOS DE REPARACIÓN DEFECTIVA DE ADN :

Xerodermia pigmentaria

Ataxia-Telngiectasia

Anemia de Fanconi

Síndrome de Bloom

CCNPH. Cancer de colon no polipósico hereditario. Es el síndrome de predisposición al cáncer más frecuente, incrementando la susceptibilidad al cáncer de colon, intestino delgado, endometrio y ovario.

Población de riesgo aumentado de cáncer ( PRI )

  Subconjunto de la población general de un país, grupos de países o región geográfica que a través de generaciones, y un mecanismo genético tiene una incidencia mayor de sufrir cáncer que aquel que correspondería a la expectativa de vida general de ese país, grupo de países o región geográfica.

Pueden estar involucrados también factores ambientales

Ej. Síndrome Mama-Ovario 

La mayoría de los cánceres de mama y ovario son esporádicos, ocurriendo en mujeres sin 

historia familiar de cáncer de mama. Pero del 5-10% de estos tumores se atribuyen a 

mutaciones germinales altamente penetrantes en los genes BRCA1 y BRCA2. Estos cánceres resultan de una fuerte predisposición genética y susceptibilidad al cáncer en 

estas familias que se transmite en forma autosómica dominante. Aproximadamente el 15- 20% de los cánceres de mama están asociados a algún tipo de historia familiar pero sin 

evidencia de transmisión autosómica dominante. Estos subtipos familiares de cáncer 

de mama se piensa son el resultado de una predisposición genética débil que no está bien 

definida. 

Estos tumores pueden resultar de múltiples genes y factores ambientales o solo de genes 

de susceptibilidad de cáncer de baja penetración aún no hallados. Factores no 

genéticos también pueden ser importantes, como la exposición a carcinógenos 

ambientales o influencias socioeconómicas, como una dieta diferente.

Síndromes paraneoplásicos en cáncer del tubo digestivo 

SÍNDROMES PARANEOPLASICOS: conjunto de síntomas que se producen en un paciente con cáncer y no pueden ser explicados por invasión local,  ni por metástasis, ni por la producción de hormonas por parte de un tumor que nació en un tejido endócrino. En la mayoría de los casos es por elaboración de hormonas ectópicas. A nivel del tubo digestivo los ejs pueden ser: 

Hematologicos: cancer gastrico puede producir POLICITEMIA por elaboración de eritropoyetina 

Paraneoplasicos renales; cáncer de colon puede producir  GLOMERUNONEFRITIS MEMBRANOSA 

Dermatologicos: Acantosis Nigricans : en cáncer gástrico 

Endocrinas: tumor carcinoide en intestino puede producir Síndrome carcinoide por elaboración de serotonina.

 Marcadores tumorales; su biología, aplicación clínica 
 Estudios cromosómicos y genéticos moleculares en neoplasias. 

 Marcadores tumorales; su biología, aplicación clínica.

No existe un marcador tumoral específico de cáncer gástrico y colorectal, estudiándose marcadores presentes en otros tumores, principalmente digestivos, como el CEA (antigeno carcinoembrioario), el CA19.9. De forma individual, ninguno de ellos presenta la sensibilidad ni la especificidad necesaria, por lo que suelen evaluarse de forma conjunta. 

 El CEA es una proteína de 180 kDa, constituida principalmente por hidratos de carbono, que fue identificada por primera vez en carcinoma colorectal metastático .Su función biológica es desconocida, aunque se relaciona con la adhesión y el reconocimiento celular. El CEA es un marcador general, presente en múltiples neoplasias epiteliales, como el cáncer de colon, pulmón, mama, etc.7-12. En cuanto a su especificidad, se han descrito ligeros incrementos (hasta 3-4 veces sobre el valor normal) en algunos pacientes con patología hepática benigna, insuficiencia renal, EPOC y enfermedades inflamatorias intestinales, así como en el 5% de los fumadores (hasta 3 veces sobre el valornormal).

El CA19.9 es una mucina, constituida en un 85% por hidratos de carbono, descrita por primera vez a partir de un cultivo celular de carcinoma colorrectal. Esta molécula se encuentra elevada principalmente en neoplasias pancreáticas y del tracto gastrointestinal. También se han descrito elevaciones del marcador en adenocarcinomas mucinosos de ovario y en neoplasias pulmonares . Con respecto a su especificidad, se pueden encontrar importantes incrementos de CA19.9 en casos de pancreatitis y colestasis (hasta 20 veces por encima de la normalidad)8, así como ligeros incrementos en caso de insuficiencia renal.

Estudio inmunohistoquímico de la expresión de proteínas de membranas, de Citoesqueleto y de productos elaborados por las células.

Inmunohistoquímica: se utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra un componente celular o contra marcadores de superficie. Utilidad: 

* Clasificación de tumores indiferenciados: se buscan filamentos intermedios, contra queratina: indica origen epitelial contra desmina: indica origen muscular contra vimentina: indica origen mesenquimal 

* Clasificación de linfomas y leucemias : se buscan los CD de superficie de membrana 

* Determinar el lugar de origen de una metástasis 

* Detección de moléculas con valor pronóstico / terapéutico: Ej. Receptores de estrógenos o progesterona en cáncer de mama 

* Producción de proteinas ; ej: la proteina ERBB2 o HER2/neu (es el receptor para EGF)en cancer de mama, lo hace mas agresivo

Estudios cromosómicos y genéticos moleculares en neoplasias. 

* Análisis citogenético (cariotipo) nos permite ver translocaciones o amplificaciones típicas de algunos tumores. 

* PCR. Nos permite detectar mínimas muestras de ADN y amplificarlas, así podemos evaluar mutaciones de genes que pueden predisponer hereditariamente al cáncer, Ej: BRCA 1 y 2, para Mama. 

* Análisis de micromatrices de ADN: permite obtener el perfil molecular de las células cancerosas, es decir saber que tipo de proteínas expresan. 

* Citometría de flujo: técnica que puede medir el contenido de ADN de una neoplasia, a mayor contenido, peor pronóstico.

2- Neoplasias de colon 
 Establezca la secuencia de cambios morfológicos del epitelio colónico normal al 
 carcinoma invasor y su relación con la pérdida de genes supresores de neoplasia y las 
 mutaciones de protooncogenes. Defina carcinoma de colon hereditario no polipoide. 
 Establezca la clasificación TNM del cáncer colorectal . Factores ambientales y 
 genéticos en el desarrollo del cáncer colónico. 

Predisponentes para cancer de colon:  

1) Lesiones geneticas: Poliposis Hereditarias (hay fallas del gen APC) inicia secuencia de cancer de colon del lado izquierdo, CCRHNP (cancer colorrectal hereditario no asociado a poliposis: también llamado S. de Lynch, se da en colon Derecho y aparece a edades mas tempranas, hay mutaciones hereditarias en genes de reparación del ADN que lleva a una inestabilidad microsatélite) 

2) Dieta:  

a) consumo ↑ de colesterol: ésto ↑ la producción de ácidos biliares, los cuales modifican la flora bacteriana, ↑ los anaerobios, y estas bacterias producirían metabolitos carcinogénicos.  

b) Falta de consumo de las vitaminas A, C y E que son antioxidantes.  

c)Dieta pobre en fibras: porque la mucosa permanece + tiempo en contacto con la materia fecal, así los carcinógenos tienen + tiempo para actuar.  

Cáncer de Colon: 

EPITELIO NORMAL 

MUTACION APC (5) 

ADENOMA PRECOZ 

MUTACIÓN DE RAS (12) 

ADENOMA INTERMEDIO 

MUTACIÓN DE SMAD 2 Y SMAD 4  (18) 

ADENOMA TARDIO  

PERDIDA DEL P53 (17) 

ADENOCARCINOMA 

TNM para cancer de colon:

Tumor primario (T): 

Tx: se desconocen las características del tumor primario. 

T0: no hay evidencia de tumor primario. 

Tis: carcinoma in situ. 

T1: invasión submucosa 

T2: invasión de muscular propia. 

T3: invasión a través de la muscular propia en subserosa o en tejidos pericolónicos no peritoneizados o tejidos perirrectales. 

T4: el tumor perfora el peritoneo visceral o la cavidad peritoneal e invade otros órganos o estructuras. 

Ganglios linfáticos regionales (N): 

Nx: características desconocidas. 

N0: no hay metástasis linfoganglionares regionales. 

N1: metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos pericolónicos o perirrectales. 

N2: metástasis en cualquier ganglio linfático a lo largo del curso de un tronco vascular determinado. 

Metástasis a distancia (M): 

Mx: se desconoce. 

M0: no hay metástasis. 

M1: hay metástasis. 

GRUPOS DE ESTADIO: 

Estadio 0: Tis N0 M0 

Estadio 1: T1 N0 M0 T2 N0 M0 

Estadio 2: T3 N0 M0 T4 N0 M0 

Estadio 3: cualquier T, N1, M0 cualquier T, N2, M0 

Estadio 4: cualquier T, cualquier N, M1

3- Neoplasias malignas gástricas.
 Variedades anatomopatológicas. Carcinoma gástrico temprano y tardío. Clasificación 
 TNM.Epidemiología, factores ambientales y genéticos. 

Carcinoma Gastrico 

Es + frecuente en varones , después de los 50 años. Es de alta incidencia en Japón. Predisponentes:  

1) genéticos: antecedentes familiares, individuos con el grupo sanguíneo A, falla del gen CDH1 (de la E- cadherina) para el difuso y relación con la APF para el intestinal   

2) ambientales: son los + importantes: dieta: consumo ↑ de nitrosaminas, ↓ consumo de frutas y vegetales frescos(por carencia de vitaminas), consumo de alimentos ahumados. Tabaco. Infección por H. pylori. 

Según su evolución se dividen:

* GASTRICO PRECOZ: es aquel que afectó mucosa y submucosa , respetando la capa muscular. Si tiene metástasis a ganglios regionales, igual se lo considera precoz. Su importancia reside en que es una lesión potencialmente curable, la sobrevida a los 5 años es de un 95 %.Puede presentar 3 patrones: PLANO, EXOFITICO y EXCAVADO. 

* GASTRICO AVANZADO: es aquel que invadió la capa muscular. La sobrevida cae a un 15 % a los 5 años. Presenta los 3 patrones anteriores (PLANO, EXOFITICO y EXCAVADO), aunque puede haber un cuarto que es la linitis plástica: o estómago en bota, consiste en una desmoplasia intensa que borra los pliegues normales, engrosa la pared del estómago en forma difusa (2 a 3 cm de espesor), dándole la consistencia de cuero.  

    

SEGÚN SU CRECIMIENTO :pueden ser  

* EN EXPANSION: crecen horizontalmente, retardan la infiltración, lo hacen el exofítico y el plano 

* INFILTRANTE: crecimiento más vertical, avanzan + rápido, mayor riesgo de metástasis. Lo hacen el excavado y la linitis plástica. 

HISTOLOGIA: se los puede dividir en: 

* CARCINOMA GASTRICO BIEN DIFERENCIADO O DE  TIPO INTESTINAL: surge de metaplasias intestinales previas. Tiene crecimiento en expansión . Células con vacuolas apicales de mucina. 

* CARCINOMA POCO DIFERENCIADO : TIPO INFILTRANTE GASTRICO o DIFUSO: presenta nidos de células en anillo de sello, las cuales tienen vacuolas de mucina que desplazan al núcleo contra la membrana y lo comprimen. Tiene crecimiento infiltrante.

TNM 

TX	No se puede evaluar el tumor primario.
T0	No hay prueba de tumor primario.
Tis	Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lámina propia.
T1	El tumor invade la lámina propia, mucosa muscular o submucosa.
T1a	El tumor invade la lámina propia o la mucosa muscular.
T1b	El tumor invade la submucosa.
T2	El tumor invade la muscularis propia.
T3	El tumor penetra el tejido conjuntivo de la subserosa sin invasión del peritoneo visceral o las estructuras adyacentes.
T4	El tumor invade la serosa (peritoneo visceral) o las estructuras adyacentes.
T4a	El tumor invade la serosa (peritoneo visceral).
T4b	El tumor invade las estructuras adyacentes.

N 

NX	No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0	No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
N1	Metástasis en 1–2 ganglios linfáticos regionales.
N2	Metástasis en 3–6 ganglios linfáticos regionales.
N3	Metástasis en ≥7 ganglios linfáticos regionales.
N3a	Metástasis en 7–15 ganglios linfáticos regionales.
N3b	Metástasis en ≥16 ganglios linfáticos regionales.

M 

M0	No hay metástasis a distancia.
M1	Metástasis a distancia.

4- Confeccione un listado de al menos cinco neoplasias malignas humanas en las que esté comprometido un virus . Mencione el mecanismo de la transformación en cada caso ( proteínas virales intervinientes). ¿ Podrían prevenirse estas neoplasias por medio de vacunas?. 

 1) HPV: los de mayor riesgo pueden integrarse, producen las proteínas E6 (que degrada al P53), activa telomerasas y E7 ( secuestra la proteína RB y a  p21). Da riesgo de carcinoma de cuello uterino 

2) EBV: requiere varios pasos para llegar al Linfoma Burkit 

1) Inmortaliza a la célula por sobreetimulación del BCL-2: esto lo hace por la proteína-1 latente de membrana (LMP-1) ,que además estimula el crecimiento de celula B infectada. 

2) Debe haber una falla en la Inmunidad celular (LT): por un gen viral: vIL-10 , produce una citocina similar a la IL10. 

3) Debe haber un factor mitógeno para linfocitos B como el Paludismo, además el gen viral EBNA-2, codifica una proteína nuclear que actua como factor de transcripción e induce la producción de ciclina D 

4) Luego se produce la translocación entre el 8 y el 14. 

5) Por último muta el gen RAS. 

3) HBV: Produce una proteína x  (HBx)que activa factores de trascripción y transducción de señales que aumentan el crecimiento, además puede integrarse al genoma. Produce carcinoma hepatocelular.

4) HCV: No es claro su mecanismo , al ser ARN , no se integra. Produce carcinoma hepatocelular 

5) HTLV1: Produce la Leucemia Humana de cel T del adulto.. Infecta CD4, contagio similar al HIV, es un retrovirus. Su gen tax, estimula la transcripcion de genes a del linfocito: Fos, e inactiva la producción de la proteina p16 y también provoca inestabilidad del genoma.

Vacunas protectoras: Ej: para HPV, HBV.

5- Explique los mecanismos por los cuales las neoplasias dan metástasis 
 preferencialmente por una vía linfática o hemática. Y por qué existen órganos 
 blanco de las mismas ( ej. Glándulas suprarrenales en el cáncer bronquial o tejido óseo en el prostático) 

Biologia de la metastásis: No toda célula de un cáncer es capaz de metastatizar. Dentro de un cáncer hay 4 ssssssssubclones celulares, estas se obtiene por mutación, una especialización:
   1) No Antigénico.
   2) Invasivo.
   3) Requiere escasos factores de crecimiento (de mayor resistencia)
   4) Metastásico.

 Pasos de la Metástasis:
    1- Pérdida de las proteínas de unión (ej. Cadherinas), pérdida de movimiento.
    2- Produce Rc para Laminina, la célula se ancla a la membrana basal, al colágeno IV. 
    3- Movilización al colágeno IV, produce enzimas (colagenasa, estromalisina, catepsina D                metaloproteinas), para degradar el colágeno.
    4- Liberación de factor autócrino de motilidad, atrae por quimiotáxis a otras céls.                      cancerosas.
    5- Hemolizan, se introducen a la sangre o a la linfa recubiertas por fibrinas y 
        plaquetas, para evadir el sistema inmune.
    6- Se detienen: - Encuentra el Rc en el endotelio del tejido.
                                    - Es atraída por factores de crecimiento (ej. IGF)
    7- Extravasa y libera VEGF, produce nuevos vasos.

  Las Metástasis se producen según 2 teorías:
    1) Por drenaje directo.
    2)  Por elección: ej : pulmón tiene preferencia por glándulas suprarrenales. 
          Se explica por atracción por factores de crecimiento (podría ser IGF) o porque   encuentra receptores apropiados.

 6- Medidas de Prevención del Cáncer: ejemplos.

-Disminuir el consumo de grasas 

-Aumentar el consumo de frutas y vegetales frescos (aporta vitaminas antioxidantes) 

-No consumir alimentos ahumados 

-No consumir alimentos muy calientes 

-Peso saludable, combatir la obesidad 

-Realizar actividad física 

-Abandonar el tabaco 

-Consumo moderado de alcohol 

-No exponerse al sol en horarios peligrosos, uso de protectores 

-Evitar el contacto con determinados agentes químicos cancerígenos o de los que no se tiene la  seguridad de que no provocan cáncer 

-Si es madre, amamantar durante por lo menos 6 meses 

Vacunas: Contra la Hepatitis B y contra HPV 

Consulta precoz en caso de historia familiar de neoplasias 

Tratamiento y control de las inflamaciones crónicas (principalmente en aparato digestivo) 

Preventivos y/o diagnostico precoz 

-Pap de cuello uterino en mujeres a partir de inicio sexual 

-Mamografía  

-En el hombre Psa a partir de los 50 años