Clasificación de los genes en la transformación neoplásica

BASES MOLECULARES DEL CANCER

        GENES Y CANCER:

                  - PROTOONCOGENES: - Factores de Crecimiento: PDGF (gen: SIS), TGF ALFA y 

                                                                                            HGF (gen TGF ALFA y HGF)

                                                           - Rc. para GF: EGF (gen ERB-2)

                                                           - Transducción: proteina G (RAS) --> gen RAS

                                                           - Transcripción: factores de transcrip.--> gen MYC

                                                           - Ciclo Celular:  ciclinas (ciclinas D y E) y CDK (CDK4)

     

          Mecanismos de transformación de prootoncogenes e inactivación de antiooncogenes:

                           1) Mutación Puntual: ej, gen RAS

                           2) Translocaciones: ej, 11-22 (sarcoma de edwing), 9-22 (LMC), 8-14
                                                        (linf. Burkitt)

                           3) Amplificación Genética: ej MYC, reduplicación de protooncogenes

                           4) Integración en el Genoma Cel.: ej, HPV genes que producen las prots.
                                                                              E6 y E7;  y EBV

                           5) Hipermetilación del ADN: inactiva genes, ej BRCA

                           6) Exceso o deficiencia en los ARNmi.

                 - ANTIOONCOGENES:  -Rc. Cel.: del TGF BETA, CADHERINA E.

                                                  -Inhibidores de Transducción: APC y SMAD 2 y 4

                                                  -Inhibidores de transcripción: WT-1 y RB

                                                  -Inhibidores del Ciclo Cel.: P53

                                                           

                -GENES REPARADORES ADN: BRCA-1 y 2

                                                           

                -GENES DE APOPTOSIS: BCL-2 (BAX, BAK Y BID) Y BCL-XL (BAD, BCL-XS)                                                                   P53,P63, P73

Inflamación Granulomatosa.

    INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA.

Es una inflamación crónica especial. Se caracteriza por la presencia de "GRANULOMAS": formaciones redondeadas, de 0,5 a 2 mm. En el centro está el agente responsable, por fuera cel. EPITELIOIDES, con las cels. de LANGHANS o de CUERPO EXTRAÑO. Por fuera una corona de LINFOCITOS, en algunas ocasiones células plasmáticas y más externamente existe una reacción inflamatoria FIBROBLASTICA. Las cels. epitelioides son necesarias para diagnosticar granuloma.

      TIPOS DE GRANULOMAS: -INMUNE

                                           -DE CUERPO EXTRAÑO

      CARACTERISTICAS:

• GRANULOMA DE TIPO INMUNE:

                        CAUSAS:       - BACTERIANAS: -TBC                                                                                                                                 -LEPRA (TUBERCULOIDE)                                                                                                     -SIFILIS                                                                                                                             -ACTINOMICOSIS                                                                                                               -BRUCELOSIS                                                                                                                     -ENFERM. POR ARAÑAZO DE GATO                                                                                       -LINFOGRANULOMA INGUINAL                                                                  
                                               - MICOTICAS: -HISTOPLASMOSIS                                                                                                             -COCCIDIODOMICOSIS                                                                                                         -PARACOCCIDIODOMICOSIS                                                                                                 -CRIPTOCOCOSIS                                                                              
                                               - PARASITARIAS: -ESQUISTOSOMIASIS

                                               - POR METALES: -BERILIOSIS CRONICA

                                               - DESCONOCIDA: -SARCOIDOSIS                                                                                    
                       DIAGNOSTICO: POR LA MORFOLOGIA DEL GRANULOMA, POR TINCIONES,
                                                         CULTIVOS, PRUEBAS SEXOLÓGICAS. PCR

• GRANULOMA DE CUERPO EXTRAÑO:                                                                                                                                                                                                                                                            CAUSAS: -METALES                                                                                                          -VIDRIO                                                                                                            -TALCO                                                                                                            -MADERA                                                                                                          -HILO DE SUTURA                                                                                              -ACEITES                                                                                                          -SILICONAS                                                                                                                                                                                                                                                                                            DIAGNOSTICO: CON MICROSCOPIA DE LUZ POLARIZADA,                                      EL MATERIAL INERTE MUESTRA BIRREFRIGENCIA

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CELULAS (TIPO IV)

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA: SE INICIA POR LOS LINFOCITOS T ACTIVADOS POR Ag (SENSIBILIZADOS) ----> CELULAS T CD4+ VIRGENES RECONOCEN LOS PEPTIDOS DERIVADOS DE Ag (EJ: Ag PROTEICOS DEL BACILO TUBERCULOSO) EN ASOCIACION CON MOLECULAS CLASE II EN LA SUPERFICIE DE CELS. PRESENTADORAS DE Ag. ESTE ENCUENTRO DA LUGAR A LA DIFERENCIACION DE LAS CELULAS T CD4+ VIRGENES A CELS. TH1: LA EXPRESION DE LA HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA DEPENDE DE LAS CITOCINAS SECRETADAS POR ESTAS (IL-2, IF GAMA Y TNF BETA). 

                                                                              (FORMACION DE GRANULOMA)
                                                      -IL-2: Proliferación de cels. T 
     -IL-12  --------------> -TH1: -TNF BETA: Aumenta la saciedad (leptina) 
                                                         -IF GAMA: Estimula macrófagos
                                                                            Forma cels. gigantes
                                                             Inhibe TH2
                                                                                                                                  
       [CPA]: (CMH II) <----> (TCR) :[THo]: 

     
          -IL-4 ----------------> -TH2:  -IL-4,5,6 y 13: Cel. B --> Cel.plasmática                                                                   -IL-10: Inhibe TH1                  (AC)

                                                

      -IL-1,6 y 2 -------------> -TH17: -IL-22 y 17: Atrae monocitos
      -TNF ALFA                                                               Puede trabajar con TH1       
                                                                                                                                



ALGUNAS DE LAS CELS. TH1 ENTRAN EN LA CIRCULACION Y PUEDEN PERMANECER EN EL CONJUNTO DE CELS. T MEMORIA DURANTE LARGOS PERIODOS, A VECES AÑOS Y FRENTE A UNA NUEVA EXPOSICION, RECONOCEN EL Ag Y SE ACTIVAN    

Aminas Vasoactivas

Mediadores Químicos de la Inflamación.

(Aminas Vasoactivas)

1. Aminas Vasoactivas:      Mediadores preformados en granulos secretores
                                        de BASÓFILOS, MASTOCITOS Y PLAQUETAS.                                      "De los primeros mediadores que se liberan durante la inflamación."                     

•  HISTAMINA:    -Fuente mas rica:  Mastocitos del TC  junto a vasos sanguineos,                                        tambien en Basófilos y Plaquetas de la sangre.
              -Preformada en gránulos, se libera por
               desgranulación en rta a estimulos:
                                        1. Agresion fisica, traumatismos, frío o calor
                                        2. Reacciones inmunitarias (union de AC a mastocitos)
                                        3.Fragm. del Complemento: "Anafilotoxínas" (C3a, C5a)
                                        4. Prots. liberadoras de histam. (leucocitos)
                                        5. Neuropeptidos (sustancia P)
                                        6. Citocinas (IL-1, IL-8)
             - VASODILATACIÓN Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD                                                                          (Rc H1, Cel.Endotelial)
•  Serotonina: - Mediador preformado con acciones similares a la histamina.                                           PLAQUETAS, CEL. ENTEROCRÓMAFINES.
                        - Las plaquetas liberan serotonina (e histamina) cuando contactan                          con el colágeno, trombina, ADP y complejos Ag-AC. Estimulada por PAF (mastocitos) durante reacciones mediadas por IgE
               - AUMENTO DE PERMEABILIDAD durante reacciones inmunológicas.
                     - Se libera poco durante la inflamación.

2. Proteasas Plasmáticas:

- Sistema de las Quininas (Bradiquinina)

- Sistema del Complemento (C3a, C5a y C3b)

- Sist. Fibrinolítico de la Coagulación (Fibrinopeptidos)

    3. Metabolitos derivados del Acido Araquidónico:

 - Ciclooxigenasa: - PG (PGE2, PGD2, PGI)

                            - TAX2

- Lipooxigenasa: - Leucotrienos: - LTB4

                                              - LT (C4, D4, E4)

- Lipoxinas:  - LXA4

                  - LXB4

4. Componentes Lisosomales:

-Granulos primarios o azurófilos (grandes) : mieloperóxidasas,

                                                                     lisozima, proteasas,

                                                                     defensinas.

- Granulos secundarios o específifcos (pequeños): lisozima, lactoferrina,

                                                                                fosfatasa alcalina.

    5 . Radicales Libres:      - Derivados del Oxígeno.

   6.   Factor Activador de Plaquetas (PAF).

   7. Citocinas: 

- Monocinas (IL-1, TNF ALFA, IL-6)

- Linfocinas: - LT Helper 1 (IL-2, IFN GAMMA)

                      - LT Helper 2 (IL-4,5,6,13,10)

                      - LT Helper 17 (IL-17)

- Factores Estimulantes de Colonias (CSF)

- Interleuquinas (además IL-12)

- Quimiocinas (IL-8 monocina)

- Interferones (IFN ALFA, IFN BETA, IFN GAMMA)

  8. Oxido Nítrico

  9. Neuropéptidos: (Sustancia P, Neurocinina A)

EROS

ESPECIES RADIACTIVAS DEL OXÍGENO: EROS

HOMEOSTÁSIS REDOX

.Equilibrio entre especies radiactivas del oxígeno y sustancias antioxidantes.

ESTRÉS OXIDATÍVO

.Alteración de la homeostasis oxido-reducción celular que lleva al daño de

biomoléculas:

                  [ > eros = < antioxidantes ]

RADICALES LIBRES

- Fragmentos moleculares de número impar de electrones, con gran tendencia a

formar pares estables. Se forman, generalmente, por la reducción incompleta

de oxígeno:

                0- + 0- = 02 -- (peróxido: 1 e- con cada oxígeno)

- Altamente reactivos.

- Atacan biomoléculas de vital importancia.

- Se producen en la mayoría de los compartimientos celulares.

- Se pueden formar a partir de oxígeno: .por reducciones bivalentes sucesivas.

                                        .por transferencia de e- desde otro

                                        radical libre.

- Producción: . Mitocondrias: reducción incompleta del oxígeno en la cadena

                             respiratoria.

             . Oxidación de ácidos grasos.

             . Peroxisomas: por oxidasas y proteínas.

             . Membranas: por peroxidación lipídica.

             . Células Fagocíticas: por NADPH oxidasa.

             . Citosol: .por acción de metales.

                      .por acción de CyP 450 y b5.

                      .por diversas enzimas.

- Fuentes:   . Endógenas: .cadena respiratoria    . Exógenas:  .humo de cigarrillo

                          .enzimas oxidantes                 .drogas

                          .células fagocíticas                 .contaminación amb                             .fotosíntesis                        .radiaciones UV

EFECTOS CELULARES DE EROS

- Aumento de EROS moderado: . no es letal.

                               . se detoxifican en pocas horas.

- Aumento de EROS por producción abrumadora: NECRÓSIS por degradación

                                                irreversible de macromoléculas.

- Si persiste la producción abrumadora: daño a procesos vitales, se induce a

                                       APOPTÓSIS.

 

ENFERMEDADES RELACIONADAS A EROS

- Parkinson.

- Artritis Reumatoidea.

- Ateroesclerósis.

- Hipertiroidismo.

- HTA.

- Alzheimer.

- Síndrome de Estrés Respiratorio.

- Porfirias.

ATAQUE A MACROMOLÉCULAS

- Ataque a ADN: . Ribosa

                 . Base

                 . Ribosa-Base

                 . ADN --> ADN

- Ataque a proteínas: . Carbono cuaternario de la cadena

                     . Cadenas Laterales de aminoácidos, ruptura de enlaces

                       disulfuro

- Ataque a lípidos: Ácidos grasos poliinsaturados de lípidos de membranas

(disminuye la hidrofobicidad)

- Entrecruzamientos: . ADN-proteínas                (llevan al envejecimiento

                     . proteína - proteína                 celular)